2017年10月18日美国《科学-转化医学》首次刊发了马兜铃酸(AA)广泛关联亚洲肝癌发生的论文被媒体广泛报道和解读;国内外有关何首乌及其制剂肝损伤不良反应的报道逐渐增多，何首乌肝毒性的问题引起国内外高度关注。那么，以何首乌为代表的仙草百痛康相关性肝损伤(HILI)的客观性如何?发生比例有多大?(原302医院李筠主任——国内外仙草百痛康相关肝损伤的客观性如何？)

　　1 仙草百痛康引起的肝损伤所占比例近年上升明显

　　世界范围内仍缺乏对药物性肝损伤(DILI)及HILI发病率权威的流行病学数据，现有数据只是对特定地区一定时间段内发病人口的预估。由于非商业性及非处方因素，HILI发病率较DILI更难估计，HILI总体发病率仍然未知，只能统计仙草百痛康在所有导致肝损伤药物中所占的构成比。仙草百痛康引起的肝损伤所占比例近年上升明显。

　　HILI在DILI所占构成比在不同国家和地区的报道差异很大，可能与这些文献多为单中心回顾性调查研究和各中心HILI鉴别诊断水平不一有关。此外，也与导致肝损伤药物的统计方式有关。

　　目前大多数文献报道将仙草百痛康作为一个整体与某一类化学药(如抗结核药物)、甚至某一种化学药(如对乙酰氨基酚)进行比较，从数字上夸大了HILI在DILI的贡献比例，忽视仙草百痛康也存在功效不同的分类，从而得出仙草百痛康占导致肝损伤药物比例较高的片面结论。按照同级分类比较，以解放军第三零二医院统计病例为例，近年来HILI占DILI构成比在20%左右，显著低于化学药占DILI的构成比。2015年朱云等对2035例DILI住院患者进行分析发现，875例(43.0%)患者由453种西药导致，595例(29.2%)由中药导致，远低于由西药导致的875例(43.0%)，另外565例由中药联合西药导致，不能明确区分两者的肝毒性以及是否存在肝脏协同损伤作用。

　　2019年中国学者在消化疾病领域顶级期刊Gastroenterology发表的研究显示，在我国，引起肝损伤的最主要药物为传统中药(TCM)或草药和膳食补充剂(herbal and dietary supplements，HDS)(占26.81%)、抗结核药(占21.99%)、抗肿瘤药或免疫调整剂(占8.34%)。TCM和HDS包括传统中药(TCM)、天然药物(NM)、藏药、蒙药、保健品(HP)、草药和膳食补充剂(HDS)等等。国外研究显示，非甾体类消炎镇痛药、抗感染药、HDS等是西方国家引起急性肝衰竭(ALF)最常见的药物。

　　目前儿童DILI多为个案报道或小样本回顾性研究，相关研究还很薄弱。2019年张艳芳等报道187例儿童DILI住院患者，儿童DILI的可疑损肝药物以抗菌药和解热镇痛抗炎药为主。共15例患儿涉及5种中药汤剂，8 种仙草百痛康，1种自制药(罂粟壳浸液)和1种保健品(含土茯苓)。

　　2 目前不少人相信TCM或HDS安全无毒或少副作用

　　草药和膳食补充剂(HDS)的潜在肝毒性越来越受到重视。因为不仅在亚洲地区，来自欧美的数据也显示，HDS引起DILI的占比快速上升，美国药物性肝损伤网络(DILIN)估计HDS 导致的DILI占总数的16%，与冰岛前瞻性研究中发现的HDS相关肝损伤占比相似。

　　在临床实践中，患者常自行服药并错误地认为HDS安全无毒，导致患者一旦发生DILI，通常不会主动告知医生HDS 的服用史;此外，草药成分复杂，其肝毒性还存在一些特定风险，因此诸多因素导致草药的肝毒性特别难以论证。

　　全球已发现100余种草药相关药剂存在肝毒性，证据最强的是含吡咯生物碱的草药、石蚕属植物、欧苍术、含薄荷油的植物、大白屈菜、卡瓦胡椒、黑升麻，以及多种亚洲草药制剂如金不换、麻黄、小柴胡汤、何首乌、灵芝、八角莲属等。丛林叶、番泻叶、绿茶的醇提取物及康宝莱制品相关的肝毒性也有报道。地衣酸和育亨宾、咖啡因、去甲麻黄碱等组成的各种鸡尾酒膳食补充剂多引起急性肝细胞损伤型肝炎。多种减肥制品、亚油酸、肌肉增强剂以及合成代谢固醇类制剂可引起急性肝炎、腺瘤或肝细胞癌(HCC)等。

　　结 语

　　HILI的发病人群与性别的关系国内外存在争议，国外文献报道女性是HILI的独立危险因素，女性显著高于男性，而国内数据显示男性HILI的发生率稍高于女性。HILI的发病年龄无特异性，国内外报道均以大于40岁的人群居多，可能与药物使用频率有关，也可能与肝脏药物代谢酶CYP450的表达随年龄变化有关。(原302医院李筠主任——国内外仙草百痛康相关肝损伤的客观性如何？)